作為臨床應(yīng)用最廣發(fā)和最有效的抗凝血、抗血栓藥物之一，肝素類藥品在國際醫(yī)藥市場上占據(jù)重要地位，銷售規(guī)模逐步增長，并且有著諸 多尚未開發(fā)的用途，擁有廣闊的應(yīng)用前景。 ? 靜脈血栓預(yù)防催生了龐大的抗凝市場 在活體的心臟或血管腔內(nèi)，血液發(fā)生凝固或血液中的某些有形成分互相粘集，形成固體質(zhì)塊的過程，稱為血栓形成，在這個過程中所形成 的固體質(zhì)塊稱為血栓。 血栓栓塞是血栓由形成部位脫落，在隨血流移動的過程中部分或全部堵塞某些血管，引起相應(yīng)組織和/或器官缺血、缺氧、壞死及淤血、 水腫的病理過程。血液在深靜脈內(nèi)不正常地凝固形成血栓，使靜脈腔部分或完全阻塞（多見于下肢）稱為深靜脈血栓（DVT）；來自靜脈系統(tǒng) 或右心的血栓阻塞肺動脈或其他分支所致的肺 功能循環(huán)障礙稱為肺血栓栓塞癥（PTE），這 兩種癥狀合稱靜脈血栓栓塞癥（VTE） ， 是同一 疾病病程的兩個不同階段。

      VTE 因發(fā)病率高、死亡率高、漏診率高已成為世界性的公共健康醫(yī)療 保健問題，如果不預(yù)防，住院患者發(fā)生血栓栓塞病的風(fēng)險極高。肺栓塞一旦 發(fā)生，搶救難度大，死亡率高，約 11%的癥狀性 PTE 在發(fā)病后的 1 小時內(nèi) 致命。在一項(xiàng)前瞻性 研究中，814例最初存活的PTE患者中，第一周內(nèi)死亡 7%，第一個月內(nèi)死亡13%， 三個月時死亡 18%。院內(nèi)患者 10%的死亡都 是肺栓塞引起的。VTE 漏診率高， 經(jīng)常貽誤最佳治療時機(jī)。VTE 發(fā)病隱匿， 臨床癥狀不典型，約 80% DVT 是臨床 無癥狀的；肺栓塞的漏診率高達(dá) 70%以上，生前確診者只有 20%-30%，在誤診疾病中排名第一。并且首診 漏診或誤診后，多次復(fù)診仍可能誤診，導(dǎo)致錯過了患者最佳治療搶救時機(jī)。 靜脈血栓的主要原因是靜脈壁損傷、血流緩慢和血液高凝狀態(tài)。危險因素包 括原發(fā)性因素和繼發(fā)性因素。靜脈血栓多見于長期臥床、肢體制動、大手術(shù) 或創(chuàng)傷后、晚期腫瘤或有明顯家族史的患者。

      靜脈血栓一旦發(fā)生需長期治療，DVT 溶解和消退是一個長期緩慢的過程?！断轮?深靜脈血栓形成的抗凝治療》一文中指出髂、股靜 脈血栓形成的病人治療 6 個月 后，DVT 完全消失的發(fā)生率僅為 38%，部分消失為 54%，另有 7%發(fā)生蔓延。靜脈形態(tài)學(xué)恢復(fù)正常時間 漫長，下肢靜脈功能因?yàn)樯铎o脈的再通、側(cè)肢循環(huán)的代償是迅速建立的，但是靜脈形態(tài)學(xué)的修復(fù)需要花費(fèi)很長時間才能修復(fù)。與健康人相 比，第一次患 VTE 的患者，再次發(fā)生 VTE 事件高于健康人 40 倍。首發(fā) VTE 后 5 年內(nèi)，病人復(fù)發(fā)率 25%。據(jù)美國調(diào)查，一例 VTE 事件 的直接醫(yī)療費(fèi)用比卒中還 多得多（PTE：$12595，DVT：$9337，卒中：$6367），而一例 DVT 長期醫(yī)療的附加費(fèi)用大于最初治療費(fèi)用 的 75％。中國還是一個發(fā)展中國家，醫(yī)療與經(jīng)濟(jì)都還遠(yuǎn)不如西方發(fā)達(dá)國家，如此高昂的醫(yī)療花費(fèi)無論對患者本身還是政府而言都是沉重 的負(fù)擔(dān)。VTE 雖然可怕，但是可以預(yù)防。各種大規(guī)模試驗(yàn)研究及臨床評價均證實(shí)了普通肝 素、低分子肝素、華法林等藥物和機(jī)械性預(yù)防 方法在 VTE 高?；颊咧械陌踩院?有效性。國內(nèi)外的血栓診治指南也一致推薦對 VTE 高?；颊呤褂盟幬锖?或機(jī)械 性預(yù)防方法.其中低分 子肝素成為各指南及專家推薦的首選藥物。通過采取及時合 理的 VTE 預(yù)防措施，能夠有效減少 VTE 發(fā)生率及因 VTE 而發(fā)生的死亡率， 病殘 率，減低醫(yī)療費(fèi)用，改善患者預(yù)后，提高患者生存質(zhì)量。

      靜脈血栓的危險性和靜脈血栓預(yù)防的有效性催生了龐大的抗凝用藥市場。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫顯示，2018 年我國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗血栓形成 藥物銷售規(guī)模高達(dá) 313.56 億 元，同比增長 19.45%，遠(yuǎn)高于同期西藥的增速（7.36%），2013-2018 年復(fù)合增 速為 16.07%。

? 肝素類藥物當(dāng)前在抗凝藥中的地位牢不可破
      血栓的治療用藥主要分為三類；第一類為抗凝藥，從機(jī)制上分其可以分為兩小類（凝血因子抑制劑和凝血因子合成抑制劑），第二 類為抗血小板藥物（阿司匹林、氯吡格雷等），第三類為溶栓藥（鏈激酶、尿激酶等）。

      上世紀(jì) 30 年代普通肝素進(jìn)入臨床應(yīng)用。肝素類抗凝藥物主要是通過強(qiáng)化抗凝血酶Ⅲ的作用來達(dá)到抗凝效果的，它們與凝血酶Ⅲ結(jié)合 使其結(jié)構(gòu)改變，從而使抗凝血酶Ⅲ滅活凝血因子的速度明顯增加。肝素類作用于多個凝血因子，但主要是 Xa 和IIa因子。普通肝素起效很 快，但是需要注射或輸注；個體差異大，治療窗窄， 有發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少的風(fēng)險（發(fā)生率約為 3％），并需要進(jìn)行血小板監(jiān) 測。 長期應(yīng)用還有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險。 上世紀(jì) 40 年代華法林進(jìn)入臨床應(yīng)用。華法林最大的優(yōu)點(diǎn)是能口服；當(dāng) INR 調(diào)到規(guī)定范圍時，能產(chǎn)生較好的療效；且無肝素誘導(dǎo)的血 小板減少癥風(fēng)險；但是華法林起效慢，需要用肝素或低分子肝素來進(jìn)行過渡治療，治療窗窄，需要進(jìn)行常規(guī)的凝血功能功能監(jiān)測，與食物、 藥物之間的相互作用多。
       上世紀(jì) 80 年代低分子肝素進(jìn)入臨床應(yīng)用。由于普通肝素有很多不良反應(yīng)，所以 對普通肝素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，改造之后，分子量幾乎為原 來的 1/3，其相應(yīng)的不良反應(yīng)也都大大改善，結(jié)果為：抗栓增強(qiáng)，出血不良反應(yīng)減少，臨床使用方便，不需監(jiān)測，生物利用度高，半衰期長。 低分子肝素是普通肝素通過化學(xué)或酶解聚反應(yīng)得到的，其抗凝機(jī)制與低分子肝素一樣。低分子肝素雖然在肝素的基礎(chǔ)上有了很大改進(jìn)，但依 然存在肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，長期應(yīng)用依然有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險，而且需要根據(jù)公斤體重給藥。

隨后，2002 年靜脈間接 Xa 抑制劑磺達(dá)肝癸鈉在美國上市，2008 年口服直接凝 血酶抑制劑達(dá)比加群酯在歐洲上市，2008 年第一個口 服直接 Xa 因子抑制劑利伐 沙班在歐洲上市。

       低分子肝素相較于新型抗凝劑仍舊有頗多自己的優(yōu)勢。世界胸科醫(yī)學(xué)界公認(rèn)發(fā)行量最大最有影響力的醫(yī)學(xué)雜志給出 ACCP-9 指南，指南推 薦低分子肝素仍然為 VTE 治療一線用藥。低分子肝素兼顧療效與安全性；低分子肝素延長預(yù)防至術(shù)后 35 天獲益多，且不增加出血風(fēng)險；各種 VTE 預(yù)防措施均會導(dǎo)致患者出血風(fēng)險升高，在各種預(yù)防措施中，低分子肝素的使用率最高，但出血風(fēng)險最?。坏头肿痈嗡夭煌ㄟ^肝臟代謝，肝 功能不全的患者也可應(yīng)用；骨科大手術(shù)后低分子肝素為首選抗凝藥，其他藥物（磺達(dá)肝癸鈉、利伐沙班、達(dá)比加群等）備選。


低分子肝素制劑市場規(guī)模在 2018 年位于抗血栓形成藥物中排名第二，僅低于氯 吡格雷，市場份額遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于第三名等其他品種，2019 年由于氯吡格雷全國集采大 幅降價，我們預(yù)計 2020 年之后肝素將長期處于抗血栓形成藥物的第一把交椅。低分子肝素制劑 2018 年在公 立醫(yī)療機(jī)構(gòu)的銷售規(guī)模為 87.32 億元，同比增長 26.28%，遠(yuǎn)高于同期西藥（7.36%）和抗血栓形成藥物（19.45%）的市場增速。
? 肝素出口及市場動態(tài)
      肝素因首先從肝臟發(fā)現(xiàn)而得名，天然存在于肥大細(xì)胞，主要從豬小腸粘膜提取。生產(chǎn)企業(yè)首先需要從生豬小腸粘膜中提取并制成肝素粗 品，因肝素粗品中含有雜蛋白，不能直接應(yīng)用于臨床治療，需進(jìn)一步提取純化加工成肝素原料藥，肝素原料藥可直接用于制成標(biāo)準(zhǔn)肝素制 劑，或進(jìn)一步加工制為低分子肝素原料藥，最終制成低分子肝素制劑。

       肝素原料藥的產(chǎn)量與肝素粗品資源的供應(yīng)息息相關(guān)。由于美歐等發(fā)達(dá)國家和地區(qū)已實(shí)現(xiàn)大規(guī)模集約化生豬養(yǎng)殖和屠宰，而且豬小腸 已幾乎全部被用于肝素粗品的生產(chǎn)，未來全球肝素粗品資源的增量主要來自中國等發(fā)展中國家。我國是全球最大的生豬養(yǎng)殖和屠宰國家， 養(yǎng)殖和屠宰量占全球總量 50%以上。 我國是全球最大的肝素類產(chǎn)品出口國，主要包括肝素粗品、肝素原料；而肝素制劑主要在國內(nèi)銷售， 只有少量出口。我國肝素原料藥的生產(chǎn)始于上世紀(jì) 70 年代，2007 年我國肝素類產(chǎn)品出口量已經(jīng)達(dá)到 89.45 噸，出口金額達(dá)到 1.38 億美 元。 2008 年受“百特事件”和金融危機(jī)的影響，我國肝素類產(chǎn)品的出口僅為 65.09 噸。 2009 年隨著“百特事件”影響的消退，我國肝 素類產(chǎn)品出口呈現(xiàn)量價齊升的態(tài)勢， 出口額達(dá)到了 6.98 億美元，出口國也達(dá)到了 43 個，且多主要為美國、法國、德國等發(fā)達(dá)國家。 2010 年肝素類產(chǎn)品價格出現(xiàn)大幅上漲，我國肝素類產(chǎn)品的出口量 為 114 噸，同比增長約 2%，出口金額約 12 億美元，出口額同比增長 達(dá)到 72%。 同年，肝素及其鹽出口金額已超過維生素 C，躍居我國第一大西藥重點(diǎn)出口商品。 2011 年后，由于國際市場肝素原料藥價 格開始下跌，我國肝素類產(chǎn)品市場呈現(xiàn)出 口量波動變化，而出口額出現(xiàn)明顯下降。2013 年，我國肝素類產(chǎn)品出口量達(dá)到 2010 年以來的 底部。2014 年，出口量有所企穩(wěn)，但由于價格仍處于下降通道， 出口金額達(dá)到自 2010 年以來的底部。2015 年，我國肝素類產(chǎn)品出口 金額在 2014 年達(dá)到底部后開始企穩(wěn)上市。2000 年至 2005 年，我國肝素類產(chǎn)品出口價格上漲，之后的 2006 年至 2010 年， 我國肝素 類產(chǎn)品出口價格呈現(xiàn)快速上漲的態(tài)勢。2006 年以前出口價格低于 2000 美元/公斤，2010 年 12 月出口價格已上漲至約 11000 美元/公 斤。2011 年以來， 肝素類產(chǎn)品出口價格有所下降，但整體仍維持在相對穩(wěn)定的高位。2016 年之后肝素出口價格處在緩慢上升通道。肝 素的供給主要來自豬小腸，而由于非洲豬瘟的影響，供給端出現(xiàn)下滑，我們認(rèn)為此種影響還將持續(xù) 1-2 年，而需求端沙班類口服抗凝藥物 并沒有出現(xiàn)對肝素的大幅替代，因此，我們判斷肝素的價格短期仍會小幅上漲。



      依諾肝素目前是全球銷售額最高的肝素，原研為 Sanofi，Sandoz 于 2010 年依諾肝素仿制藥獲批上市，然后不像其他仿制藥，依諾 肝素并沒有出現(xiàn)所謂的專利懸崖。而達(dá)肝素 2002 年在美國上市，目前仍在專利期，其在全球銷售規(guī)模近年來略有下降。由于依諾肝素 2010 年之后有仿制藥陸續(xù)上市，對原料藥的需求端更 有一定的支撐。美國主要的肝素原料藥生產(chǎn)企業(yè)包括 Pfizer、SPL 等。Pfizer 生產(chǎn) 的肝素原料藥主要用于自身肝素制劑的制備，少量對外銷售。歐洲主要的肝素原料藥生產(chǎn)企業(yè)包括 Sanofi、Leo、Bioiberica 等。其中， Sanofi 和 Leo 公司生產(chǎn)的肝素原料藥 主要用于自身肝素制劑的制備，Bioiberica 為歐洲最大的肝素原料藥供應(yīng)商。我國企業(yè)生產(chǎn)的肝素 原料藥主要出口至美國和歐洲等發(fā)達(dá)國家和地區(qū)。由于全球肝素類藥品的需求巨大且持續(xù)增長，而美歐地區(qū)本身的肝素原料藥資源已接近 被完全利用，因此我國企業(yè)與美歐地區(qū)肝素原料藥企業(yè)的競爭較小，行業(yè)內(nèi)競爭主要為國內(nèi)企業(yè)間的競爭。 根據(jù) NMPA 網(wǎng)站信息，我國持有 NMPA 頒發(fā)的肝素原料藥生產(chǎn)批準(zhǔn)文號的企業(yè) 有 18 家。